重症监护获得性肌病(Critical Illness Myopathy, CIM)是重症监护室(ICU)患者常见的并发症之一,发生率高达25-50%。美国《重症监护医学杂志》(Critical Care Medicine)和《美国医学会杂志》(JAMA)的研究表明,CIM的特征性表现为广泛的肌肉萎缩和无力,呼吸肌和四肢肌尤为严重,导致患者难以脱离呼吸机和进行康复,延长ICU和住院时间,增加病死率,给个人、家庭和社会带来沉重负担[1,2]。发表在《柳叶刀呼吸医学》(Lancet Respiratory Medicine)的研究指出,CIM的发病机制尚未完全阐明,但普遍认为与炎症、营养不良、微循环障碍、神经肌肉功能失调等多种因素有关[3-5]。

圣希澳医学中心研究团队的Zhang Xiang (Dr.)和Wen Ya (Dr.)在《Free Radical Biology and Medicine》上发表了最新研究(PMID:38944212),揭示了长期卧床和机械通气等重症监护室(ICU)治疗可能通过引起细胞内锌离子稳态失衡,加重患者肌肉萎缩,尤其影响呼吸肌和四肢肌,导致重症监护获得性肌病(Critical Illness Myopathy, CIM)。这一发现为理解ICU获得性肌病的发病机制提供新视角。

浙江圣希澳医学科技有限公司的研究团队通过临床和动物实验研究发现,机械通气时间的延长会导致肌球蛋白偏好性丢失,同时伴随着细胞内游离锌离子蓄积加重。该研究团队进一步分析了负责细胞内锌离子转运的关键蛋白,如ZIP11、ZIP14等在肌肉组织中的表达情况。结果显示,无论是ICU患者还是实验ICU大鼠模型,随着ICU治疗时间的延长,这些转运蛋白的表达显著增加,且与肌肉萎缩程度密切相关。研究还发现,老年个体的肌肉萎缩及转运蛋白异常更为严重。

更令人关注的是,研究发现锌依赖性基质金属蛋白酶(MMPs)的表达也随之上调。研究结果表明:"MMP-9在暴露于ICU条件下的大鼠和患者中均呈现上调。考虑到先前研究已表明肌球蛋白降解与MMP-9有关,这一发现为CIM中观察到的肌球蛋白偏好性丢失提供了一种潜在的机制解释。"

文雅博士还发现了7个在不同物种和肌肉组织中对ICU条件反应一致的关键基因,包括SLC39A11 (ZIP11)、SLC39A14 (ZIP14)、SLC30A2 (ZnT2)、MT1、MT2A、MMP8和MMP9。这些基因表达的一致性变化暗示它们在CIM的发病机制中可能扮演着关键角色。

此外,这项研究还观察到Pax7和MeF2c表达的显著下调,提示ICU条件可能导致早期肌肉再生能力受损。张翔博士指出:"这些观察结果表明,锌离子转运蛋白(如ZIP8、ZIP11和ZIP14)表达增加导致肌肉内锌含量升高,同时伴随MMP-9表达上调以及肌肉再生相关因子MeF2c和PAX7表达下降。这些变化不仅解释了重症肌病中肌球蛋白偏好性丢失的机制,还揭示了重症患者和老年人肌肉再生能力下降的可能原因。"

此外,文雅博士强调医务工作者应警惕ICU治疗本身可能带来的副作用。她建议:"及时的康复训练和营养支持可能有助于减轻肌肉萎缩,提高患者生活质量。对于老年患者,更需要加强监测和干预力度。"

未来,浙江圣希澳医学科技有限公司研究团队计划进一步探索锌离子稳态异常的上游调控机制,以及其对干细胞活性和肌肉再生的影响。正如张翔博士所说:"尽管这项研究还存在一些局限性,但据我们所知,这是首次证明锌稳态改变与ICU患者以及实验性ICU模型中肌肉萎缩和与重症肌病相关的肌球蛋白偏好性丢失之间存在联系的研究。"这项研究为理解和治疗CIM开辟了新的方向,有望为ICU患者的康复带来新的希望。

References:

[1] Stevens RD, et al. Crit Care Med. 2009;37(10 Suppl):S299-308.

[2] Fan E, et al. JAMA. 2014;311(15):1518-1531.

[3] Puthucheary ZA, et al. JAMA. 2013;310(15):1591-1600.

[4] Hermans G, Van den Berghe G. Lancet Respir Med. 2015;3(10):725-736.

[5] Vanhorebeek I, et al. Lancet Respir Med. 2020;8(2):193-204.