25日，记者从国科大杭州高等研究院获悉，该研究院化学与材料科学学院联合中科院上海有机化学研究所唐功利课题组与美国范德堡大学Brandt F. Eichman课题组合作完成的最新研究成果Base excision repair system targeting DNA adducts of trioxacarcin/LL—D49194 antibiotics for self—resistance，于最近几天在国际学术期刊Nucleic Acids Research发表该项研究为临床上DNA烷基化类抗生素耐药性问题的解决以及抗肿瘤药物的研发提供了新线索

伴随着抗生素的广泛使用，随之而产生的抗生素耐药性问题已成为人类未来几十年所需面临的最大健康威胁之一此次研究中对该类抗生素抗性机制的解析，可以揭示三欣卡辛和LL—D49194抗性的起源

碱基切除修复是细胞中通用的一类用于消除烷基化DNA的损伤修复途径DNA糖基化酶是BER途径中的关键蛋白，负责识别和切除损伤碱基，是启动BER途径的第一步最近几年来，关于DNA烷基化类天然产物的自抗性机制研究表明，在抗生素产生菌中存在着两个家族的DNA糖基化酶能够识别并修复DNA烷基化类化合物azinomycin B和yatakemycin形成的DNA损伤

TXN和LLD是一类具有高度复杂结构的多环芳香聚酮天然产物，其结构中含有多个可嵌入DNA骨架中的糖基基团和一个高活性的多环螺环氧三元环结构，能够嵌入DNA的大沟小沟并与DNA链上的鸟嘌呤发生烷基化，形成稳定的DNA损伤，从而实现抗疟疾，抗细菌，抗肿瘤活性。

唐功利课题组长期致力于TXNs的生物合成及抗性机制的研究，先后阐明了它们的起始单元和后修饰步骤近期，他们对基因簇中未知功能基因进行深入分析，发现其基因簇中编码了四个DNA糖基化酶负责TXN A和LLD的烷基化损伤修复，为TXN A和LLD的产生菌提供自抗性

据介绍，氨基酸序列和蛋白结构)分析表明TxnU和LldU与DNA糖基化酶AlkZ/YcaQ具有一定同源性，且体外酶活实验证实TxnU和LldU均是作用于N7位烷基化鸟嘌呤加合物的单功能DNA糖基化酶可是，相比于同源蛋白以及其它作用于烷基化嘌呤加合物的DNA糖基化酶，TxnU/LldU具有不同的底物特异性和酶催化机制TxnU/LldU能够特异性消除TXN A/LLD—DNA损伤，且对AlkD/YtkR2和AlkZ/YcaQ的底物——不太稳定的烷基鸟嘌呤没有活性同样的，TXN A/LLD—DNA加合物不能被其它烷基嘌呤DNA糖基化酶切割对接建模和点突变实验证实TxnU4和LldU1含有独特的催化活性基序，从而解释了其独特的底物特异性和催化机制

公司于首钢园区5号馆S5T009展台展出3款已上市产品及丰富的在研生物药产品管线，包括重磅抗肿瘤产品国内首个生物类似药汉利康(利妥昔单抗)，中国首个自主研发的中欧双批单抗药物汉曲优(曲妥珠单抗，欧盟商品名：Zercepac)和公司首款创新生物药斯鲁利单抗(抗PD-1单抗)，以及自身免疫疾病治疗产品汉达远(阿达木单抗)。其中斯鲁利单抗“泛癌种”治疗高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤的上市注册申请有望于2022年上半年获批，成为国内首个用于治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。